P31 - Iniciální stadia diabetes mellitus, metabolických a nutričních poruch ****************************************************************************************** * ****************************************************************************************** Participující fakulty (vysokoškolské ústavy) UK: 3. lékařská fakulta Vědní oblast: klinická a experimentální medicína / diabetologie, metabolismus, výživa Rada programu (stav k 31. 12. 2016): prof. MUDr. Michal Anděl, CSc. (koordinátor) doc. MUDr. Marie Černá, CSc. doc. MUDr. Pavel Dlouhý, Ph.D. prof. MUDr. Jiří Horák, CSc. doc. MUDr. Pavel Kraml, Ph.D. prof. RNDr. Eva Samcová, CSc. prof. MUDr. Vladimír Štich, Ph.D. doc. RNDr. Ing. Petr Tůma, Ph.D. doc. MUDr. Felix Votava, Ph.D. Anotace: Úvod a historické kořeny, silné stránky metabolického výzkumu na 3. lékařské fakultě UK Metabolický výzkum ve vinohradském areálu má desetiletí trvající tradici, která sahá až do předválečné. První nutriční výzkum začal již před 2. světovou válkou ve Státním zdravotním pokračoval později v hygienických ústavech a Institutu hygieny a epidemiologie. Tam byly t základy nutričních doporučení pro zdravé obyvatelstvo a základy nutriční epidemiologie. Ce výživy bylo po zrušení krčského Ústavu pro výzkum výživy lidu jediným výzkumným centrem za se systematicky výživou. Na jeho struktuře vznikl Ústav hygieny výživy Lékařské fakulty hy nynější Ústav výživy 3. lékařské fakulty. Tento ústav je v současné době jediným univerzit systematicky zaměřeným na problematiku výživy. Od roku 1945, od doby příchodu profesora MUDr. Jiřiho Syllaby do vinohradského areálu došl 2. interní kliniky směrem k diabetologii. Z tohoto pracoviště vznikly ve spolupráci s inte Nemocnice pod Petřínem systematické moderní učebnice diabetologie (Foit a Syllaba opakovan 1956), z tohoto pracoviště vznikla také první česká monografie zaměřená na diabetickou nef tohoto pracoviště byla v roce 1965 založena Československá diabetologická společnost. Klin ustoupila do určitého pozadí po odchodu profesora Syllaby z kliniky v roce 1970, přesto zd období byla nadále pěstována. V roce 1990 byl požádán Dr. Anděl z IKEM, aby se přihlásil d přednostu 2. interní kliniky a navrátil diabetologii za jeden z hlavních odborných směrů t Díky rozvoje oblasti jak výživy, tak diabetu byly připraveny a posléze přijaty dva výzkumn orientované na diabetes, metabolismus a výživu, Oba tyto záměry byly úspěšně hodnoceny v k z nich, který končil v roce 2011, byl hodnocen takto průběžně v roce 2008). Díky tomu, že a nutriční problematika úspěšně rozvíjena, bylo v roce 2005 konstituováno Centrum pro výzk metabolismu a výživy, na jehož půdorysu pracuje 11 laboratoří a pracovních skupin. Právě t připravily vedením UK úspěšně přijatý projekt Univerzitního centra pro studium energetické (UNCE) a nyní předkládají program PRVOUK Iniciální stádia diabetes mellitus, metabolických poruch. Naše téma má zásadní význam i dopad společenský: v České republice je v současné době 800 diabetem, asi 2 – 3 miliony obezních či lidí s významnou nadváhou. Diabetes je nejčastější selhání ledvin, získané sůlepoty ai netraumatické amputace dolních končetin. Diabetes je s a metabolickýcm syndromem, do kterého svou genezí patří, nejvýznamnějším rizikovým faktore jejích orgánových komplikací. Na ty (ischemická choroba srdeční, mozkové cévní příhody a i dolních končetin) zemře 60% všech obyvatel naší země. Mnoho z nich umírá předčasně, ještě V současné době se vede zásadní diskuse o kvalitě potravin. Právě proto je značná část naš zaměřena na jejich složení, včetně možné zátěže toxickými látkami z potravin. Tímto se náš některých dalších programů PRVOUK, jako je například program týkající se životního prostře Vlastní řešení projektu je členěno do níže uvedených částí: Rozvoj metabolických onemocnění je úzce spojen se změnami mitochondriální struktury a funk mechanismů a důsledků poškození mtDNA, mitochondriálních proteinů i lipidů je proto jednou oblastí výzkumu metabolických chorob. Metabolické poruchy jsou také spojeny s poškozením d tkání: kosterního svalu a cévního endothelu. Proto jsme si tyto tkáně vybrali jako model s (i mitochondriální) dysfunkce metodami jako qPCR, měření metabolických toků (Seahorse), ko mikroskopií a průtokovou cytometrií. V dalším segmentu se budeme zabývat mechanismy, jejichž prostřednictvím odchylky v kvantit výživy, charakteristické např. pro obezitu, vyvolávají dysfunkci tukové tkáně. Pozornost b věnována mechanismům, jimiž získaná dysfunkce tukové tkáně ovlivňuje: a) funkci a buněčné tkáně samotné; b) humorálním mechanismem funkci dalších periferních orgánů podílejících se energetického metabolismu: kosterního svalu a pankreatu (beta buňky). Mezi sledovanými změ tkáni samotné bude pozornost věnována např. infiltraci tukové tkáně imunitními buňkami a p buněk k prozánětlivému fenotypu a vlivu nutričních podnětů (jako např. mastných kyselin uv adipocytů nebo přijímaných potravou či vlivu glykémie a hyperinsulinemie) na prozánětlivou tukové tkáně. Dále bude sledován cross- talk mezi tukovou tkání a dalšími relevantními per orgány, jak in vivo, tak in vitro na tkáňových kulturách. Získany by tak měly být poznatky patogenetického působení výživy na tukovou tkáň a mediátorech působení dysfunkční tukové t celotělový energetický metabolismus a tímto otevřeny cesty k cílenému působení na zmíněné Na úrovni beta buňky je projekt zaměřen na (a) objasnění molekulárního mechanismu indukce nasycenými mastnými kyselinami u pankreatických beta buněk a na (b) objasnění molekulárníc kterými nenasycené mastné kyseliny inhibují tuto indukci apoptózy nasycenými mastnými kyse Experimentálním modelem budou jednak buněčné linie pankreatických beta buněk, jednak buňky ostrůvků. Projekt nově využije také proteomické přístupy. U MODY diabetu a diabetu 2. typu budou sledovány mechanismy poškození beta buněk a poklesu inzulínu. MODY diabetes je relativně nový typ diabetu, charakterizovaný jasnou autozomálně dědičností. V současné současné době je známo 11 typů tohoto diabetu, nejčastější jsou vša 2 (glukokinázový diabetes s defektem glukokinázy), z diabetu transkripčních faktorů pak MO (s defektem transkripčního faktoru HNF4a) a MODY 3 diabetes (s defektem transkripčního fak Jak jsme nedávno zjistili, má poměrně vysoké procento pacientů s MODY diabetes přítomnost protilátek GADA nebo IA2, což může naznačovat destrukci beta- buněk ostrůvků u těchto nemo neznámým mechanismem. Proto budou studovány mechanismy, kterými dochází u nemocných s MODY úbytku sekrece inzulínu a eventuelní destrukce beta-buněk. Paralelně s tímto problémem bud studovány mechanismy sekrece inzulínu je její ztráty u klasického diabetu 2. typu. Zaměřím vliv živin a léků na sekreci inzulínu. V oblasti studia vlivu buněčného poškození vyššími hladinami železa je projekt zaměřen na transportu železa v buňkách tkání kritických pro metabolismus železa (enterocyty, hepatocy molekulárních mechanismů regulace transportu železa, a na (b) objasnění molekulárních mech akumulace železa v buňkách tkání kritických z hlediska poškození (hepatocyty, pankreatické kardiomyocyty). Dále je projekt zaměřen na (c) molekulární mechanismy poškození buněk těch důsledku akumulace železa včetně indukce apoptózy. Experimentálním modelem budou příslušné linie in vitro a vzorky příslušných tkání pacientů. Vlastní řešená témata jsou v přehledu uvedena následovně: 1. Tuková tkáň v patogenezi iniciálnách stadií metabolického syndromu (doc. Štich, Mgr. Ro 2. Zánět a prozánětlivé faktory při iniciaci a progresi aterosklerozy (doc. Kraml) 3. Živinami indukované metabolické dysfunkce kosterního svalu (dr. Trnka) 4. Mechanismy poškození buněk a tkání nadměrnou akumulací železa (prof. Horák, prof. Kovář 5. Toxické látky ve výživě, chronický zánět a mitochondriální dysfunkce (doc. Dlouhý) 6. Vliv persistentních organických polutantů na viabilitu a funkčnost pankreatických beta Pavlíková) 7. Živinami indukované změny viability a funkce pankreatických beta buněk (Mgr. Němcová) 8. Destrukce ?- buněk u pacientů s MODY diabetem a s diabetem 2. typu. Možnosti ochrany ? Anděl, dr. Urbanová) 9. Genetické a epigenetické vlivy v iniciálních stadiích autoimunitního diabetu (doc. Čern 10. Molekulární markery diabetu (dr. Heneberg) 11. Vliv toxinů přírodního původu na metabolismus imunitního systému (dr. Heneberg) 12. Vývoj nových elektroforetických metod pro metabolický výzkum (prof. Samcová, doc. Tůma 13. Diabetes, obezita a endokrinní poruchy v dětském věku (doc. Votava) 14. Novorozenecký screening (doc. Votava)