3. lékařská fakulta, 1. lékařská fakulta

FH – Neurologie, neurochirurgie, neurovědy

Program Progres navazuje na předchozí program Prvouk P34 (2012 – 2016) Psychofarmakologický výzkum, který vycházel ze dvou Výzkumných záměrů, které byly realizovány v letech 1999 – 2004 VZ 113/98: 111200005 Vznik, prevence a terapie funkcí nervového systému a v letech 2005 – 2011 VZ 00216201816 Patofyziologie neuropsychiatrických onemocnění a její klinické aplikace. V rámci předchozího Prvouk P34 jsme řešili různé aspekty neurovědních problémů, zejména patofyziologii a patogenetické mechanismy různých nervových onemocnění a nervových projevů dalších onemocnění. Náš výzkum bude i nadále soustředěn tímto směrem a budeme řešit především tyto otázky: a) Bolest a její mechanismy, principy léčení Zvláštní pozornost bude věnována chronické bolesti, která v současnosti postihuje 30% české populace. Kromě toho budou studovány i epidemiologické problémy bolesti a psychologické fenomény doprovázející bolest. Primárním cílem projektu je prokázat léčebný účinek aplikace vysokofrekvenční 20 Hz rTMS u nemocných se syndromem chronické orofaciální bolesti, porovnat efekt placebo stimulace a dvou různých typů aktivní stimulací rTMS a tDCS. Sekundárním cílem je zavést tACS a tDCS do algoritmu léčby chronické bolesti jako neinvazivní neuromodulační metodu, tak jak je to běžné v jiných evropských státech (EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain, EJP 2007). Kachektická revmatoidní artritída (RA) je spojena s anorexií a ztrátou tělesné i svalové hmotnosti. Ghrelin, orexigen mající protizánětlivé účinky může zmírnit průběh revmatoidní kachexie. Na potkaním modelu RA budeme sledovat účinky ghrelinových agonistů na průběh anorexie, profil růstových faktorů, inzulinovou signalizaci, markery metabolismu tukové tkáně, a myogeneze, za účelem zjistit, zda ghrelin může mít potenciální terapeutický účinek. Fibromyalgie patří mezi chronická bolestivá onemocnění s nejasnou etiologií. Pacienti trpí svalovými bolestmi, rychlou svalovou únavou, zvýšenou citlivostí v „tender points“. Fibromyalgie je ve velmi úzkém vztahu a někdy i součástí chronického únavového syndromu. Často se současně vyskytují poruchy spánku a nálady. Jeden z animálních modelů fibromyalgie spočívá v depleci biogenních aminů. V rámci této aktivity bude zaveden experimentální model fibromyalgie, který s použitím reserpinu vyvolává depleci monoaminů. Dále se budeme zabývat vztahem empatie a bolesti, zda více předikuje její senzorickou (intenzitu) nebo afektivní komponentu (nepříjemnost). Cílem studie rovněž bude validizovat Torontský dotazník empatie, který v českém překladu doposud nebyl použitý. b) Neurologická problematika Neurovědní vědecký program zahrnuje výzkum neurodegenerativních a autoimunitních poruch nervového systému včetně traumat a lézí cévního mozkového systému a je založen na multidisciplinárním systematickém přístupu. Je přímým pokračováním programu PRVOUK P34, který měl vynikající vědeckou produkci s dobrými výsledky. Základním tématem je zkoumání těchto stavů z různých aspektů včetně anatomie, morfologie, fyziologie a patofyziologie, imunologie, ale i se zapojením nejmodernějších diagnostických a léčebných metod (funkční magnetická rezonance, neurofyziologie, neurorehabilitace, intratekální baklofen, apod.). c) Adiktologie Zneužívání drog během těhotenství je stále rostoucím problémem většiny rozvinutých zemí. V naší laboratoři se zabýváme výzkumem vlivu prenatální expozice metamfetaminu na matku (popř. otce) a následné ovlivnění jejich potomstva. Budeme sledovat vliv na jejich vývoj a dospělost. Budeme zjišťovat možné mechanismy dlouhodobého působení této drogy, vliv na chování, na stres a predispozici k drogové závislosti. Rovněž nás zajímá možné využití této psychotropní látky coby modelu ADHD. d) Farmakologické aspekty chování a to jak na bolest, tak na opioidní a alkoholovou závislost. V experimentálním výzkumu mechanizmů závislostí na návykových látkách, především opioidech, metamfetaminu a nově kanabinoidech, budeme užívat vedle základních behaviorálních testů i intravenózní self-administraci, drogou podmíněnou preferenci místa, CNS mikrodialýzu in vivo, různé molekulární metody. V klinické části výzkumu budeme sbírat data u pacientů v rámci detoxifikace. Ve spolupráci s Národním Monitorovacím Střediskem pro drogy a závislosti ČR budeme monitorovat výskyt nových syntetických drog a zkušenosti s jejich užívání v ČR. e) Hypoxie a epilepsie 1. Změny perfuze mozkové kůry související s fyziologickými a patofyziologickými aktivitami. A) vznik, rozvoje a ovlivnění ischemického ložiska a ischemie způsobené vazospasmem v mozkové kůře. B) vznik, rozvoje a ovlivnění epileptického ohniska v mozkové kůře C) sledování změn perfuze v intaktní homotopické kontralaterální oblasti u A i B. D) Změny perfuze mozkové kůry při vyvolávání somatosensorických a dalších evokovaných potenciálů a možnost jejich využití 2. Těžištěm výzkumu naší laboratoře je elektrofyziologie. Zajímá nás mozková aktivita a její změny, které vznikají v důsledku různých patologických stavů (například epilepsie, hypoxie, ischémie, prenatálního stresu a zneužívání drog). Aktivitu mozku zkoumáme na pokusných zvířatech i na řezech mozkové tkáně, především hipokampu). Kromě toho studujeme také ovlivnění této aktivity chemickými látkami, aplikovanými pro prevenci nebo léčbu uvedených patologických stavů. Vyřešit zda: Prenatální stres (vyvolaný hypoxií nebo fyzickou zátěží) a prenatální vystavení mláďat drogám ovlivňuje spontánní nebo mění vyvolanou aktivitu hipokampu pokusných zvířat v dospělosti. Patologický děj v dospělosti (např. hypoxie, hypoperfuze nebo epileptický záchvat) ovlivňuje spontánní nebo mění vyvolanou aktivitu hipokampu. Prenatální stres a prenatální vystavení mláďat drogám a patologický děj v dospělosti ovlivňuje spontánní nebo mění vyvolanou aktivitu hipokampu. Lze účinky na hipokampus ovlivnit aplikací nějaké látky (antioxidanty, psychostimulancia, neuroprotektiva) f) Psychiatrická problematika Část bude realizována na Klinice psychiatrie a psychologie 3. LFUK a v Národním Ústavu Duševního Zdraví v Klecanech, bude zaměřena 1) na porozumění neurobiologických mechanizmů vedoucích k rozvoji nejzávažnějších psychiatrických poruch a závislostí a 2) na přenesení těchto poznatků do prakticky aplikovatelných zlepšených diagnostických a terapeutických postupů a predikce léčebné odpovědi. Tohoto cíle bude dosahováno paralelně realizovaným výzkumem na úrovni animální (použití zvířecích modelů, testování nových farmakoterapeutických přístupů) a na úrovni lidských subjektů (hodnocení nově vyvinutých diagnostických a monitorovacích přístupů, evaluace efektivity terapeutické predikce) u afektivních poruch, schizofrenie, Alzheimerovy nemoci, spánkových poruch apod. Výzkumný program „Srovnávací a vývojové kognice“ zahrnuje výzkum mechanismů kognitivních funkcí, jejich vývoje během ontogeneze, i fylogenetických aspektů, které tyto mechanismy mohou ovlivňovat. Tento program je přímým pokračováním programu PRVOUK P34. Klíčovým aspektem tohoto programu je multidisciplinární přístup ke zkoumání kognitivních funkcí s využitím behaviorálních a kognitivních testů, etologického přístupu i zobrazovacích metod. Kromě poznání mechanismů a vývojových aspektů kognitivních funkcí směřuje výzkumný program k vývoji kognitivních testů a metodik, které mohou sloužit pro ranou diagnostiku patologie kognitivních funkcí a jejich abnormálního vývoje např. u neuropsychiatrického vývoje. g) Neurochirurgie Neurochirurgická klinika se ve své výzkumné činnosti zabývá zejména klinickými i experimentálními aspekty regenerace periferních nervů. Soustředíme se zejména na pacienty s poraněním pažní nervové pleteně. Základním tématem je zkoumání těchto stavů z různých aspektů včetně anatomie, patofyziologie, vývojem nových operačních technik či vlivu neurotrofinů na výslednou regeneraci nervu. V rámci komplexní terapie těchto pacientů provádíme rovněž výzkum týkající se protibolestivých výkonů na míše u nemocných trpících krutými deaferentačními bolestmi, léčbou spasticity a dalšími neuromodulačními metodami. Spolupráce s 1. LF UK h) Fyziologický ústav Dynamika změn mikroprostředí mozku a možnosti jejich ovlivnění 1. Indukce celulárního otoku mozku intoxikací vodou metodou frakcionované hyperhydratace podpořené podáním vazopresinu 2. Analýza možnosti neuroprotekce methylprednisonem Metody 1. Kontinuální monitorování intrakraniálního tlaku intraparenchymovým mikrosenzorem 2. Zobrazení koronárních řezů hipokampu pomocí MRI v T1 a T2 vážených obrazech s určením intenzity signálu (ve spolupráci s Centrem pokročilého preklinického zobrazování (CAPI) 1. LF UK) 3. Analýza motorického chování potkanů s navozenou změnou vnitřního prostředí i) KARIM, Centrum bolesti bude pokračováno ve studiu vlivu neinvazivní neuromodulační stimulace především rTMS a tDCS na léčení orofaciální bolesti. Ta bude podrobena i studiu pomocí MRI (nukleární magnetická rezonance). Viz. Anotace ve spolupráci s 3. LFUK j) Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. UK, VFN a ÚVN Praha Náš výzkum je zaměřen na použití neuromodulace v klinické praxi. Naše práce je rozdělena do tří oblastí: - chronická bolest: identifikace vhodných kandidátů na neuromodulační terapii - neuromodulace jako léčení dalších onemocnění, jako je například stabilizace intrakraniálního krevního tlaku u pacientů s poraněním hlavy - využití nových operačních postupů pro implantaci elektrod - pohyb prevence elektrod v průběhu tělesného pohybu simulovaný na modelu prasete.